Andariel, tak se jmenuje závěrka prvního aktu. Andariel není silná, má velmi málo životů, zato však disponuje velice účinným jeden, který vám může bez odolnosti proti jedu pěkně zredukovat počet životů. Sama má však odolnost proti jednu velice slabou. Postavy typu Paladin, Barbar a Kouzelince s ní nebudou mít žádný problém. Na škodu není udělat si nedaleko ní portál, abyste se mohli vrátit do města vyléčit se, či si s sebou vzít nějaký ten protijed (Antidote) a elixír doplňující životy, popř. manu pro Kouzelnici.

Duriel, boss druhého aktu, je již o poznání horší než Andariel. Disponuje mistrovstvím v chladu. Dokáže zmrazit vše, co se v jeho blízkosti pohybuje. Ten, kdo již od začátku vkládal všechny skill body do ledových kouzel, u Duriela narazí - proti němu ledová kouzla nepůsobí téměř žádné poškození (damage).

Samozřejmě že i zde existuje jednoduché řešení, jako Duriela zabít. Nejjednouší je sehnat se Thawing potion, tedy lekvar, který vám na několik sekund zvýší o 50% cold resistance (odolnost vůči chladu) a okamžitě vás zbaví chladu (zmražení). Dobré je mít vlastnosti Half Freeze Duration (zkrátí dobu zmražení o 50%) a Cannot Be Frozen. Také se hodí vysoké poškození (damage).

Závěrka třetího aktu je boss jménem Mephisto. Mephisto se specializuje na blesky (lighting). S tímto bossem nebývají problémy, v pohodě by ho měly zvládnout všechny postavy. Okolo něj jsou rozmístěni Ghoul Lords, kteří jsou mnohdy těžší než samotný Mephisto. Specializují se na oheň (fire).

Základem úspěchu jsou samozřejmě odolnosti vůči ohni a bleskům (fire resistance a lighting resistance) a hlavně dostatek many a lektvarů s manou. Životy ani nejsou potřeba, zde už by jste měli zvládat kouzla jako firewall (Kouzelnice), které vás ochrání před Ghoul Lords. Samozřejmostí je několik vhodně rozmístěných svitků městských portálů.

Na konci čtvrtého aktu na vás čeká Diablo, asi nejtěžší boss celé hry. Vyniká v ohnivých (fire) kouzlech. Jeho nejúčinějším kouzlem je Fire Nova. Kolem Diabla se vytvoří velký prstenec ohně, který se pomalu posouvá směrem k vám, a který může zmařit váš první pokus o Diablovo zabití. Dalším kouzlem, které není nebezpečné, pouze dost nepříjemné, je Bone Prison (původem od Nekromanta). Kolem portálu se vytvoří kostěná klec.

Jak na něj? Samozřejmě musíte mít odolnosti proti ohni na vysoké úrovni. S sebou doporučeujeme větší množství lahviček s manou a s životy, a alespoň tři svitky portálu. Diablo se pohybuje velmi rychle, takže se hodí i elixíry výdrže (Stamina potion). A v neposlední řadě je nutné mít také pořádnou dávku štěstí :).

Konec pátého aktu, a tedy i konec první třetiny hry (hra se poté hraje znovu na vyšší obtížnosti), znamená jedinou věc, a to bosse Baala. Ten je nebezpečný tím, že má všechny druhy útoků (fire, lighting, poison, cold). Umí kouzla jako Vyvolání dvojníka, Teleportace, Vysátí many aj.

Vyvolání dvojníka je velmi nepříjemné kouzlo - 5 minut můžete mlátit do Baala, a po jeho zabití zjistíte, že byl falešný. Baal může navíc svých dvojníků vyčarovat víc. Zde je dobré mít všechny odolnosti na vysoké úrovni a pořádnou zásobu všech druhů lektvarů a svitků portálů. Samozřejmě se hodí i nějaké to štěstí :).